Новое соединение смогло предотвратить размножение раковых клеток на 21 модели новообразований крови in vitro.
Исследователи из Института биомедицинских наук Университета Сан-Паулу (ICB-USP) и их коллеги протестировали новую молекулу, способную ингибировать прогрессирование клеточного цикла на моделях лейкемии — типа рака, вызванного неконтролируемым размножением лейкоцитов в организме. костный мозг.
По данным, опубликованным в журнале Токсикология in vitroновое соединение было эффективным в борьбе с лейкозными клетками, не оказывая токсичного действия на здоровые клетки.
Работу координировал Жоао Агостиньо Мачадо-Нето, профессор кафедры фармакологии ICB-USP, и компания Fapesp поддерживала 4 проекта (21/01460-1, 13/07600-3, 19/23864-7 и 21). /11606-3).
Молекула, получившая название C2E1, была синтезирована группой под руководством профессора Фернандо Коэльо из Института химии Государственного университета Кампинаса (IQ-Unicamp) и действует как ингибитор тубулина, белка, из которого состоят микротрубочки. Эти структуры, составляющие клеточный цитоскелет, играют фундаментальную роль в процессе митоза – деления, при котором две клетки образуются из одной, поскольку они участвуют в распределении генетического материала между «исходной» клеткой и образующейся. Таким образом, ингибируя тубулин, соединение останавливает размножение раковых клеток, предотвращая прогрессирование лейкемии.
«Моя работа уже включала изучение скелетов микротрубочек как фармакологической мишени при лейкемии. Когда мы получили это соединение от профессора Коэльо, который предположил возможное взаимодействие с тубулином, мы решили выяснить этот механизм и понять его клеточные и молекулярные эффекты».— сказал докторант Уго Пассос Викари, первый автор статьи.
Испытания, проведенные in vitroпоказали, что молекула эффективна в уничтожении раковых клеток и предотвращении их пролиферации в 21 из 25 протестированных клеточных моделей. Исследование также подтвердило нетоксичность для здоровых клеток крови, что сводит к минимуму вероятность побочных эффектов, если молекула в будущем станет лекарством.
По словам Викари, исследование включало различные тесты, подвергающие клетки лейкемии воздействию соединений: «Сначала мы проверили, оказывает ли вещество токсическое действие, способное убивать клетки, называемое цитотоксичностью. Затем мы наблюдали, действительно ли произошел апоптоз, то есть запрограммированная гибель клеток. Наконец, мы проверяем, произошел ли перерыв в цикле деления клеток — процесс, который мы называем митотической катастрофой»..
Было протестировано несколько моделей клеток с разными характеристиками. В этом смысле можно было наблюдать эффективность соединения при различных вариантах заболевания: от острого лимфобластного лейкоза, чаще встречающегося у детей и молодых людей, до острого миелолейкоза, встречающегося преимущественно у взрослых старше 60 лет. Лекарства еще более важны для этой последней возрастной группы, которая не имеет права на трансплантацию костного мозга, единственное лекарство от лейкемии.
Комбинированная терапия
Соединения, воздействующие на тубулин, используются для лечения различных форм рака с 1940-х годов. Несмотря на историю успеха, поиск альтернатив ведется постоянно, поскольку пригодность каждого лекарства может варьироваться в зависимости от пациента.
В этом контексте новая протестированная молекула оказалась эффективным вариантом, поскольку исследователи подтвердили ее эффективность на клеточных моделях, которые уже были устойчивы к известным ингибиторам. «Сайт связывания C2E1 на тубулине отличается от других, таких как, например, препараты винкристин и паклитаксел. Связываясь с другим сайтом, новое соединение не обладает такой же устойчивостью, как предыдущие».— сказал Викари.
Еще одним преимуществом нового ингибитора является то, что его легко синтезировать в лаборатории. Это не относится к вышеупомянутым компонентам винкристина, полученного из барвинка, и паклитаксела, полученного из тиса тихоокеанского, дерева, известного своим медленным ростом. Когда они были открыты, эти соединения можно было получить только из исходных растений, а это медленный и трудоемкий процесс.
«Чтобы получить необходимое количество паклитаксела, в рамках первого на тот момент клинического испытания этого соединения были срублены тысячи древних деревьев»подчеркнул Мачадо-Нето. Сегодня оба вещества могут быть полусинтезированы учеными, и этот процесс, несмотря на то, что он более быстрый, все же частично зависит от растений происхождения, в отличие от C2E1, который на 100% можно синтезировать в лаборатории.
По словам исследователей, следующим шагом в работе будет тестирование на животных моделях, чтобы проверить, сохраняются ли результаты в более сложных системах или присутствует ли токсичность в непредвиденных органах. Этот этап займет от 2 до 5 лет. Только после этого молекула будет оценена в клинических испытаниях, которые займут в среднем еще 2 или 3 года.
«Помимо лейкемии, мы заинтересованы в исследовании других типов рака, которые лечат ингибиторами микротрубочек, таких как рак молочной железы и толстой кишки. Мы также с оптимизмом смотрим на возможность модификации соединения, повышения его эффективности и снижения доз, необходимых для терапевтического эффекта, а также потенциальных побочных эффектов».сказал профессор ICB.
Статья Циклопента(b)индолы как новые антимикротубулярные средства с противолейкемической активностью можно прочитать здесь.
По информации Agência Fapesp.
